肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistant, IR）和2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）是绝经后女性患乳腺癌的危险因素。肥胖人群的代谢和炎症并发症与雌激素受体（estrogen receptor, ER）-阳性乳腺癌的发生和进展有关。人群研究也证实肥胖驱动的T2D与ER阴性乳腺癌的发生率、进展和死亡率相关。然而，肥胖或代谢异常介导乳腺癌发生、进展和转移的细胞和分子途径仍然没有完全阐明。

肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）在促进肿瘤进展中起着关键作用。脂肪细胞是乳腺癌TME中主要的非恶性细胞类型。脂肪细胞作为一种活跃的内分泌组织释放脂肪因子，如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、瘦素和脂联素，这些因子在肿瘤细胞增殖中起着关键作用。

随着世界范围内的肥胖人群越来越多，了解脂肪细胞间通讯的性质和功能变得越来越重要。细胞外囊泡及其一种称为外泌体的亚型作为脂肪细胞与邻近组织（可能包括恶性或癌前乳腺上皮细胞）相互作用的促进剂而受到关注。脂肪细胞功能障碍是肥胖相关代谢疾病的一个长期特征，包括胰岛素抵抗、糖耐量异常和T2D。

在此，来自波士顿大学医学院的Naser Jafari等研究了代谢失调的脂肪细胞分泌组的改变，包括脂肪细胞外泌体的改变，是否可能促进乳腺癌的发展。研究集中在以前未知的代谢异常脂肪细胞和乳腺癌细胞之间的外泌体通讯。

研究人员发现，人原代脂肪细胞分泌细胞外囊泡，特别是外泌体，在共培养的乳腺癌细胞系中诱导与上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)和肿瘤干细胞样细胞（cancer stem-like cell, CSC）特征相关的基因表达。这些基因的转录在暴露于来自T2D患者的脂肪细胞或胰岛素抵抗脂肪细胞分泌的外泌体的细胞中进一步增加，并且需要受体细胞中的表观遗传阅读蛋白BRD2和BRD4。

与癌症相关的血小板反应蛋白家族的血小板反应蛋白-5(thrombospondin 5,TSP5)在T2D或胰岛素抵抗脂肪细胞的外泌体中更为丰富，并在受体细胞中部分参与EMT。对乳腺癌患者组织的生物信息学分析表明，COMP（编码TSP5）和BRD2或BRD3的较高的共表达与较差的预后相关，特别是降低无远处转移生存率。研究发现揭示了代谢异常的脂肪细胞和乳腺癌细胞之间的外泌体介导的相互作用机制，可能促进T2D患者的肿瘤侵袭性。

总之，研究结果表明IR脂肪细胞外泌体蛋白与EMT和肿瘤干细胞特征相关的肿瘤侵袭性有关。此外，脂肪细胞来源的循环外泌体可能适合作为无创液体活检的生物标记物。对脂肪细胞和不同激素状态的肿瘤模型之间的外泌体通讯的研究表明，患者代谢通过独立于激素信号的微环境机制影响乳腺癌亚型的进展风险。

参考文献：Naser Jafari1, Manohar Kolla1, Tova Meshulam, et al. Adipocyte-derived exosomes may promote breast cancer progression in type 2 diabetes[J]. Science Signaling,2021,14:eabj2807.